中药注射剂不良反应与安全应用中药注射剂系指药材经提取，纯化后，

边缘 · 发表于 2014-5-25 16:57:50

中药注射剂不良反应与安全应用

中药注射剂系指药材经提取，纯化后，制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。中药注射剂不仅在一定程度上保留了传统中药辨证施治的特点，而且起效快，作用迅速，在急危重症的治疗方面发挥着重要作用。近年来，中药注射剂不良反应的报道数量增多，在中药不良反应中所占比例居高不下，且某些严重不良反应（如过敏性休克）可对人体造成严重损害。2009年，国家食品药品监督管理局启动了中药注射剂安全性再评价工作，其安全性引起业内的进一步关注。本课程从中药注射剂的应用沿革、不良反应概况和安全应用等方面，对其安全性问题作一探讨，希冀为广大执业药师同仁更好地学习和掌握中药注射剂安全性问题，进而更好地指导临床合理用药提供参考。

1中药注射剂的历史沿革与现状

作为我国特有的一种剂型，中药注射剂问世已逾60年。1939年，八路军一二九师卫生队在十分艰苦的条件下，研制成功了我国也是世界上第一个中药注射剂品种——柴胡注射液。临床实践表明，其对感冒等病症所引起的发热等症状具有较好的治疗效果。中华人民共和国成立后，在党和人民政府的关心下，医药卫生事业蓬勃发展。1954年12月，湖北武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产，成为新中国工业化大批量生产的第一个中药注射剂品种。20世纪50年代中期到60年代初期，我国科研人员锐意进取，陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种，为中药注射剂的进一步发展开辟了道路。20世纪70年代，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977版《中国药典》收载的23个品种外，各省市卫生部门制订的“中草药制剂规范”中亦收载了大量的中药注射剂。据统计[2]，当时有资料报道的中药注射剂达700余种，但绝大多数为医院自制制剂。20世纪80年代中期至90 年代，中药注射剂迎来第二次开发热潮，1985年到1998年，共有11个中药注射剂作为中药新药批准上市，如香菇多糖注射液、双黄连粉针、康莱特注射液、参芪扶正注射液等。同期，还有8个植物药注射剂作为西药新药申报和批准上市[3]。目前，国内已通过国家质量标准的中药注射剂达109种（其中双黄连粉针剂、止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、清开灵注射液系《中国药典》收载品种），这尚不包括以化学药品获得批准文号的品种，如葛根素注射剂、穿琥宁注射剂、莪术油注射剂和川芎嗪注射剂等。

边缘 · 发表于 2014-5-25 16:58:08

2 中药注射剂的基本情况概述
2.1中药注射剂的分类
中药注射剂，按分散系统可主要分为四类，分别是：
①溶液型注射剂：系指以水或水的复合溶媒制成的注射液。内含易溶于水或水的复合溶媒（如水溶液加入一定比例量的乙醇、丙二醇、甘油等{词语被屏蔽}溶媒），并在该溶媒体系中有较好稳定性的中药有效提取物质，如柴胡注射液、板蓝根注射液等。
②粉针型注射剂：系指采用无菌操作法制成注射用灭菌粉末，简称粉针剂。其制作方法又二，或将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或{词语被屏蔽}适宜容器中，或先将无菌溶液装入安瓿或{词语被屏蔽}适宜容器中，再经冷冻干燥法制得无菌粉末，临用前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂，如蕲蛇酶粉针剂等。
③混悬型注射剂：系指将不溶性固体药物分散于液体分散媒中所制成的注射液。内含有效成分为水难溶性药物或者注射后要求延长药效作用的药物。这类注射剂临床应用较少，一般仅供给肌内注射或局部注射，也可用于静脉注射，如临床曾使用过的喜树碱注射液等。
④乳浊型注射剂：系指将植物油（或{词语被屏蔽}油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制成的油／水型、供人体注射用的注射液。此类药物为近20年出现的新剂型，多用于静脉注射，如用于抗肿瘤的鸦胆子油乳注射液[3]等。
2.2中药注射剂的给药途径
中药注射剂的给药途径主要可分为静脉注射、肌内注射、局部病灶注射和穴位注射四种。
①静脉注射：静脉注射主要有静脉推注与静脉滴注两种形式。前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至数千毫升。静脉注射药物起效迅速，常用于急救、补充体液和供给营养。
②肌内注射：注射于肌肉组织中，注射部位一般在臀肌或上臂三角肌。肌内注射量一般为1～5ml。肌内注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。其中油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。
③穴位注射：少数中药注射剂可以穴位注射，这种独特的给药方式兼有针灸的基本特点。如复方当归注射液小剂量穴位注射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等具有一定的疗效。
④病位注射：将中药注射液直接注射于肿瘤、痔核等部位，使病灶局部药物浓度高，可取得良好的治疗效果。如银黄注射液注射于眼部，治疗病毒性结膜炎等[3]。

2.3中药注射剂的优势与特点
作为一种有别于传统剂型的中药制剂形式，中药注射剂主要有以下优势和特点：
①药效迅速，作用可靠：注射剂中的药物成分以液体状态注入人体组织，血管或器官内，快速分布于靶组织或受体，作用迅速，尤其是静脉注射，药液直接进入循环系统，避免吸收过程，适于危重病症抢救之用。由于注射剂不经胃肠道给药，避免了肝脏的首过作用，具有较高的生物利用度，因此剂量准确，作用可靠。如丹参常用量口服治疗心绞痛效果并不明显，而制成注射剂静脉注射，则有明显效果。
②不宜口服的药物可用：某些药物由于本身的性质，有的不易被胃肠道吸收，有的具有刺激性，有的易在消化道失活。如某些动物药提取的有效部位为多肽，口服存在胃肠道失活和难以通过生物膜吸收等问题，如制成注射剂静脉注射，则具有可靠的药效。
③不宜口服给药的患者可用：患者处于神昏、抽搐、惊厥等状态或存在消化系统障碍均不能口服给药。在这种情况下，采用注射剂是有效的给药途径。如清开灵注射剂用于流行性乙型脑炎、重症肺炎引起的高热、昏迷等，均有较好的疗效。
④可行穴位注射：穴位注射体现了中医药的特点，应用中药注射剂进行穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治疗。

边缘 · 发表于 2014-5-25 16:58:31

3 中药注射剂不良反应概述
近年来，中药注射剂不良反应报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。2009年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告63.89万份，中药占13.3%，其中中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数52%，约4.25万份左右。国家食品药品监督管理局公布的《药品不良反应信息通报》涉及的中药注射剂品种达8种之多，分别是清开灵注射剂、双黄连注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、鱼腥草注射液、参麦注射液、莪术油注射液和莲必治注射液。中药注射剂不良反应不仅数量多，而且危害性大，如莲必治注射液引起的急性肾衰竭，葛根素注射液引起的急性血管内溶血以及鱼腥草、双黄连、清开灵、莪术油注射剂引起的过敏性休克等均具有较严重的临床表现和较高的死亡率。特别是2006年上半年，鱼腥草注射剂引起的严重过敏反应导致数十名患者死亡，国家食品药品监督管理局采取了果断而严厉的措施，暂停了七种鱼腥草系列注射剂的使用，使人们对中药注射剂的安全性空前关注。

4 中药注射剂安全性的思考
4.1研制方面
4.1.1 审慎立项
由于中药注射剂的不良反应严重且多发，因此，其立项应特别审慎。
首先，要严格遵循《中药注射剂研究的技术要求》中所制定的“中药注射剂的研制应根据临床急重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径”的原则。如开发某种中药注射剂仅是用于一般病症的治疗且市场上已有疗效确切的口服药物，则这项开发的意义值得商榷。
其次，中药注射剂的开发，应本着组方宜简不宜繁的原则。目前，我国列入国家标准的109种中药注射剂中，属于复方制剂的有50种，其中原料药3味以上的34种，超过5味的16种。从制剂学角度分析，组方中药物越多，成分越复杂，其质量可控性也越差。这无疑增加了不良反应发生的可能性[8-9]。
4.1.2 提高质量
质量控制是中药注射剂安全、有效的前提条件和基本保证。因此，加强对药材、提取、分离、纯化、制剂全程的控制至关重要。
首先，中药材来源广泛、质量不一、批与批之间的差异性是导致中药注射剂质量不稳定的因素之一。因此应从源头着手，严格执行GAP，尽可能使投料药材质量稳定，缩小批与批之间的差异[9]。
其次，应特别注意参照遵守《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求》和《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中的相关规定，并积极引入超滤、冷冻干燥等新技术[9-10]，提高中药注射剂质量。
4.1.3 严格上市前安全性评价
上市前安全性评价是药物安全性评价的重要组成部分，也是保证患者用药安全的第一道屏障，必须严格把好这一关。中药注射剂研制中应严格执行GLP和GCP，按《新药审批办法》及其补充规定进行必须的药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性等试验研究，并根据试验结果申报资料。
除此之外，还应根据中药注射剂不良反应中过敏反应比例高的特点，进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，并根据具体药物的作用特点选择适宜的过敏试验方法[9-10]。
4.1.4加强辅料的安全性研究
研究表明，某些中药注射剂的不良反应可能与其辅料相关，如莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏性哮喘样反应，口服剂量的亚硫酸氢钠还可引起胃粘膜增生。穿琥宁和炎琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道发炎和胃损伤。因此应加强辅料的安全性和辅料与不良反应发生相关性的研究[11-12]。
4.2 使用方面
4.2.1增强预防意识
医护人员应在用药前仔细询问患者是否为过敏体质及是否有药物过敏史，必要时可通过皮肤试验对过敏体质患者进行筛选，对有明确过敏史或肝肾功能不全患者，应慎用中药注射液。中药注射液引起不良反应多发生在首次用药30min内。因此，医护人员应在首次给药30min内对患者进行严密监护，若患者出现皮肤瘙痒、胸闷、恶心等轻度症状，应立即停药并给予及时治疗。此外，中药注射液不良反应亦可能发生在静滴结束后数分钟，所以建议患者用药后留观30min，以防不测。鉴于某些品种的中药注射剂会引起肝肾和血液系统损害，长期使用中药注射剂的患者，应定期检查肝肾功能和血细胞计数，以便早发现，早治疗[2]。
4.2.2恪守合理用药
恪守合理用药，是保证用药安全的重要一环。建议医护人员使用注射液时从小剂量、低浓度、慢滴速开始用药，待机体适应后，再逐步增加剂量、滴速。推荐成人使用5％～10％葡萄糖注射液250～500ml为配液，滴速控制在30～40滴/min；小儿使用剂量应根据体重比例换算，滴速控制在15～20滴/min。此外，医护人员应尽量减少、避免不必要的联合用药，特别是本品说明书中提及的配伍禁忌以及已被报道配伍同用可引起严重不良反应的药物。如必须使用时，应严格遵守操作规范，避免两种药物直接接触[2]。

中药注射剂不良反应与安全应用 中药注射剂系指药材经提取，纯化后，

中药注射剂不良反应与安全应用中药注射剂系指药材经提取，纯化后，