痛风与高尿酸血症的发病机制及常用药物

边缘 · 发表于 2013-10-19 08:29:36

痛风与高尿酸血症的发病机制及常用药物

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痛风(gout)是由于嘌呤类物质代谢紊乱,产生尿酸过多和(或)尿酸排泄减少,血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。其临床表现主要是反复发作的关节炎、痛风性肾病、痛风凝结物沉积、尿酸性泌尿系凝结物生成。尿酸水平升高是痛风的生化基础,无症状性高尿酸血症是痛风发生的前期状态,痛风必伴有高尿酸血症。

目前随着{词语被屏蔽}富裕程度的提高，饮食结构和生活习惯的改变，平均寿命的延长，人类对痛风的认识和诊断水平的提高，高尿酸血症与痛风的发病率呈逐年上升的趋势，发病年龄呈现低龄化的趋势。

痛风在世界各地均有发病，具有明显的地域性,以欧美地区较高，其中新西兰的毛利族和库克岛Pukapukans族患病最高，分别达104‰和53‰。印尼爪哇农村人的患病率17‰，在国内同期调查以上海最高，重庆次之。

一般痛风患病黑人高于白人；亚洲的日本、{词语被屏蔽}患病率较高；中国大陆人群血尿酸相对较低。我国{词语被屏蔽}土著人与非土著人对照研究提示，土著人男女痛风发病率均明显高于非土著人，年龄超过60岁的土著居民与{词语被屏蔽}民族相比，更易患痛风。具有明显的种族差异。

此外饮食与饮酒、职业及环境、受教育程度、个人智能和{词语被屏蔽}地位等均影响痛风与高尿酸血症的发病。我国对痛风及高尿酸血症的研究源于20世纪50年代，但在80年代才有较为系统的病例研究报告。1958年以前的文献中仅有25例报告。1996年的对国内21家医院1979-- 1993年间各年度医院总住院人数和痛风住院人数的调查表明，15年间南方13家医院、北方8家医院痛风住院的构成比呈直线上升趋势，且南方比北方更为明显，这种差异体现了痛风发病与经济发展状况，日常生活水平与人们饮食结构之间的相关性。1997年报道汕头地区痛风患病率为0.15%-- 0.17%。2003年南京市高尿酸血症发病率已达13. 3%，与欧美地区(为2% ~18% )相当；痛风患病率为1.33%，其中男性1.98%，女性0.72%,低于目前美国痛风发病率(2. 7% )。

一.高尿酸血症与痛风的分类和发病机制

尿酸在细胞外液的浓度,取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和(或)排泄减少,均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的超饱和浓度,即可在组织内形成尿酸盐沉积,导致痛风发生。

（一）人体内尿酸的代谢

人体内尿酸是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。内源性尿酸约占体内总尿酸的80%,而从食物来源的仅占20%。所以高尿酸血症的发生,内源性(嘌呤代谢紊乱)较外源性更为重要。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体,在黄嘌呤氧化酶的作用下,被氧化为尿酸。由于人类和灵长类动物体内缺乏尿酸酶不能把生成的尿酸转化为极易溶于水的尿囊素,尿酸成为人和灵长类动物嘌呤代谢的最终产物,使高尿酸血症及痛风成为人类较特殊的疾病。尿酸是一种弱酸,溶解度低,在体液里最高溶解度为381~405μmol•L-1(6.4~6.8 mg•dL-1)。每日嘌呤代谢产生的尿酸有2/3~3/4由尿排出体外,其余1/4~1/3经肝胆排入肠腔,由肠腔内细菌分解为氨和二氧化碳而降解,另有很少部分被白细胞髓过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳。故肾脏是尿酸排泄的主要器官。尿酸在肾脏的运转机制包括：肾小球滤过100%，近端肾小管重吸收95%-100%，再排泌50%，其中排泌后重吸收约45%-40%，最终尿中排泄的尿酸约占肾小球滤过量的6%-10%。正常人体内尿酸池含量为120 ~360μmol•L-1(2 ~6mg•dL-1),其稳定性依赖于尿酸生成和尿酸排泄之间的平衡,一旦该平衡被破坏,机体尿酸含量明显升高。当血清尿酸≥416μmol•L-1(7. 0 mg•dL-1),就形成高尿酸血症,而体液内尿酸超过其饱和浓度析出结晶沉积到软组织就形成痛风。

高尿酸血症与痛风分为原发性和继发性。其发病机制从一多一少来论述，即尿酸生成增多与尿酸排泄减少两方面。

边缘 · 发表于 2013-10-19 08:36:43

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边缘 · 发表于 2013-10-19 08:30:01

（二）原发性高尿酸血症与痛风发病机制
2.1.1肾尿酸排泄减少
原发性高尿酸血症、痛风中约60%为尿酸排泄减少。原发性痛风主要是因遗传缺陷使肾小管尿酸分泌减少，肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加使尿酸清除率低下，引起尿酸排泄障碍而血尿酸增高，引起痛风发生。
根据目前的研究结果，人们可以大体了解尿酸转运的过程。尿酸在肾小球几乎完全滤出，在近曲小管的S1段，滤过的尿酸盐约99%被重吸收，尿酸为极性分子,不能自由通过细胞膜。因此,其在肾近曲小管的重吸收和分泌过程有赖于离子通道。目前,已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转运,即生电型的尿酸盐转运体hUAT(Human uratetransporter)、电中性的尿酸盐-阴离子交换体hURATl(Human urate-anion exchanger 1)、有机阴离子转运体hOAT1和hOAT3(Human organic aniontransporter)。其中,hUAT主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌,hURATI主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收,hOATI和hOAT3可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。hUAT活性降低和(或)hURATl的活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制。可以预见尿酸盐转运蛋白将成为高尿酸血症新药开发的重要靶点。
人尿酸盐转运体(hUAT)　为电压敏感性尿酸转运蛋白，位于17号染色体短臂17p11•2~17p12之间,含11个外显子,至少有3个同分异构体,为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道。该基因在很多组织都表达, 其中在肾脏表达最丰富。hUAT对尿酸有高度选择性。在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用,主要将尿酸由细胞内转运至细胞外,在近端小管将尿酸分泌入近曲肾小管腔。有些学者推测UAT基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性,这些基因突变和多态性势必影响UAT的功能,导致尿酸盐排泄减少,这可能是引起原发性高尿酸血症的主要原因。这仅仅是一个推测,需要研究证实。如果假说成立必将为原发性高尿酸血症的早期诊断和治疗带来广阔的前景。。hUAT的mRNA在肠道表达较为丰富,肠道中的hUAT可能发挥与在肾脏相似的分泌功能,因此认为hUAT在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用。
人尿酸盐-阴离子交换体(hURAT1)　 URAT1是有机阴离子转运体家族中的一员,人肾脏免疫组织化学显示hURAT1蛋白主要位于肾皮质近曲小管上皮细胞,高倍镜下见该蛋白位于上皮细胞的管腔膜。具有转运尿酸盐的功能,并呈时间依赖性和有饱和性。URAT1通道是一个生电性的高选择性的尿酸盐单向转运通道。hURAT1通过细胞内的单价阴离子与管腔中的尿酸交换而重吸收肾小球超滤液中的尿酸,许多有机阴离子都可影响尿酸盐经URAT1的转运过程。促尿酸排泄的药物如丙磺舒、氯沙坦可直接抑制小管细胞顶侧的hURAT1,起抑制尿酸的重吸收作用。抗尿酸排泄的物质如乳酸盐可刺激阴离子交换和尿酸重吸收。hURAT1由SLC22A12基因编码,该基因定位于染色体11q13。研究发现SLC22A12基因多态性与低尿酸血症有关。URAT1将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。
对日本32例无血缘关系的遗传性肾性低尿酸血症患者进行研究,结果发现30例患者存在SLC22A12基因突变,突变患者血尿酸水平显著降低。
人有机阴离子转运体(hOAT1)　hOAT1(SLC22A6)位于染色体11q13-1,含有10个外显子和9个内含子,由551个氨基酸组成,有12个跨膜区。hOAT1主要表达于肾脏近端小管细胞基底外侧膜。hOAT1为电中性的对氨基马尿酸(PAH)/a2-酮戊二酸交换子,其底物很广泛,包括尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、抗肿瘤药等。hOAT1对尿酸的转运具有时间和剂量依赖性,在达平台期前,其对尿酸的转运随时间呈线性增加,许多有机和无机阴离子可以影响尿酸盐经hOAT1转运。因OAT1主要表达于近曲小管的基底膜,推测可能在管周间隙摄取尿酸盐入肾小管上皮细胞中起重要作用。hOAT1基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病有关,基因突变后编码的蛋白质丧失转运尿酸的功能。

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